Ultimi studi scientifici sul microenvironment nei gliomi

1 Marzo 2017

Recente lavoro del centro ricerche di vercelli

Attualmente si stanno sviluppando diversi filoni di ricerca volti al miglioramento della terapia dei gliomi, che finora ha conseguito scarsi risultati. Oltre ai progressi della diagnostica, con l’introduzione della Risonanza Magnetica a perfusione, la PET e la dimostrazione in vivo delle cellule tumorali staminali con composti fluorescenti, si devono annoverare i tentativi di terapia immunologica, il perfezionamento dei trattamenti chemio- e radioterapici (irradiazione protonica e con metalli pesanti) e le nuove conoscenze nel campo della biologia e genetica molecolare, fino allo studio recente dei microRNA. Si è scoperto nel corso del tempo l’inutilità dell’accanimento terapeutico sulla massa del tumore, composta da elementi cellulari differenziati, inerti e che non si moltiplicano, e da cellule staminali tumorali (CST). Queste cellule sono dotate di proprietà staminali: capacità di auto-rinnovamento, di proliferazione, di clonogenicità, di tumorigenicità se iniettate in topi o ratti, e di radio- e chemio-resistenza. Queste cellule, esprimenti marker di staminalità, come CD133 e Musashi-1 (Figura 1), sono inoltre protette dalla barriera emato-encefalica e sono di difficile identificazione in vivo.

Si è molto discusso sull’origine e la formazione delle cellule tumorali staminali nei gliomi.
L’ipotesi più accreditata è che originino per trasformazione neoplastica dalle cellule neurali staminali normali delle matrici embrionali o della zona sottoventricolare (SVZ) o dalle cellule gliali adulte regredite embrionalmente (Sanai et al, 2005). È anche stata avanzata l’ipotesi che più che un tipo cellulare specifico, esse rappresentino piuttosto uno stato funzionale (Vescovi et al, 2006) che può essere acquisito o perso (Schiffer et al, 2014) attraverso la regolazione funzionale del cosiddetto tumor microenvironment. In un lavoro recente, pubblicato su Journal of Stem Cell Research & Therapy, Novembre 2015 dal titolo “Glioblastoma stem cells: conversion or re-programming from tumor non-stem cells?”, il gruppo del Centro Ricerche di Vercelli (Schiffer, Mellai, Annovazzi, Mazzucco) ha sostenuto l’ipotesi che il microenvironment sia decisivo nel regolare lo stato staminale di queste cellule. Esso indica tutto ciò che è attivo nel tumore e include, oltre alle cellule tumorali, quelle stromali, rappresentate da cellule endoteliali, periciti, fibroblasti, astrociti reattivi o normali, cellule immuni, nonché tutti i fattori e i signaling attraverso le vie molecolari che promuovono la trasformazione tumorale, la crescita, l’invasione, la difesa immunitaria e la resistenza (Swartz et al, 2012; Charles et al, 2012; Filatova et al, 2013). Un esempio di funzionamento del microenvironment è dato dal mantenimento delle cellule staminali da parte di quelle endoteliali e della proliferazione di queste per l’angiogenesi dietro stimolo proveniente dalle cellule staminali, secondo lo schema riportato in Figura 2.

Il microenvironment regolerebbe lo stato staminale condizionando la sua perdita con la messa in quiescenza delle cellule tumorali attive mediante la differenziazione e l’acquisizione della staminalità da parte di cellule differenziate. Questo corrisponderebbe ad una conversione di cellule tumorali non-staminali in cellule tumorali staminali secondo lo schema: Questa concezione funzionale delle cellule staminali tumorali ha due risvolti terapeutici:
1) renderebbe inutile la ricerca in vivo della loro localizzazione nel tumore come bersaglio terapeutico; 2) indurrebbe i tentativi terapeutici a focalizzarsi sul microenvironment per modificarne le vie molecolari orientandole alla morte cellulare o all’arresto della proliferazione o alla differenziazione delle cellule tumorali, senza l’obbligo di accertare previamente l’esistenza di cellule staminali nel tumore.
In questa direzione bisogna tenere conto che ogni azione sul tumore diretta alla morte delle sue cellule proliferanti, come le radiazioni, la necrosi diversamente ottenuta ecc., inducono il microenvironment a spostare l’equilibrio cellula tumorale non-staminale/ cellule tumorale staminale a favore di quest’ultima.
L’attività del Centro sullo studio della relazione tra CST nei gliomi e tumor microenvironment si è tradotta in una serie di pubblicazioni:

Schiffer D, Annovazzi L, Mazzucco M, Mellai M. The Microenvironment in Gliomas: Phenotypic Expressions. Cancers (Basel). 2015; 7(4): 2352-9.
Schiffer D, Annovazzi L, Cassoni P, Valentini MC, Mazzucco M, Mellai M. Glioblastoma Stem Cells: Conversion or Reprogramming from Tumor non-Stem Cells? J Stem Cell Res Ther. 2015; 5:11. IF = 2.20.
Schiffer D, Annovazzi L and Mellai M. Tumor Stem Cells and the Microenvironment in Glioblastoma. J Carcinog Mutagen. 2016, 7:2. IF = 1.457.
Schiffer D, Annovazzi L, Mellai M. Sul concetto di microenvironment nei gliomi cerebrali. Scienze e Ricerche, 1 Febbraio 2016, n. 22, pp. 77-80.
Schiffer D, Annovazzi L, Mellai M. A comprehensive view of tumor stem cells and their regulation by the microenvironment in glioblastoma. Submitted for publication to Neurol Sci. 2016. IF = 1.783.

Letture pertinenti

Sanai N, Alvarez-Buylla A, Berger MS. Neural stem cells and the origin of gliomas. N. Engl. J. Med. 2005, 353, 811–822.
Vescovi AL, Galli R, Reynolds BA. Brain tumour stem cells. Nat. Rev. Cancer. 2006, 6, 425–236.
Schiffer D, Mellai M, Annovazzi L, Caldera V, Piazzi A, Denysenko T, Melcarne A. Stem cell niches in glioblastoma: a neuropathological view. Biomed. Res. Int. 2014, 2014:725921.
Swartz MA, Iida N, Roberts EW, Sangaletti S, Wong MH, Yull FE, Coussens LM, DeClerck YA. Tumor microenvironment complexity: emerging roles in cancer therapy. Cancer Res. 2012, 72, 2473–2480.
Charles NA, Holland EC, Gilbertson R, Glass R, Kettenmann H. The brain tumor microenvironment. Glia. 2012, 60:502−514.
Filatova A, Acker T, Garvalov BK. The cancer stem cell niche(s): the crosstalk between glioma stem cells and their microenvironment. Biochim. Biophys. Acta. 2013, 1830, 2496–2508.